Българи и американци с пробив при Даун

Изследването е осъществено от специалисти от Медицински факултет „Икан" в Mount Sinai, Институт за изследване на мозъка „Либер", Университет на Аризона, САЩ и Медицински университет – София. Те показват, че излишъкът от ензим за редактиране на РНК, наречен ADARB1 (известен също като ADAR2), причинява твърде ранна и твърде значима промяна на РНК-съобщенията в развиващите се мозъчни клетки на хора със синдром на Даун, като по този начин влияе върху начина, по който мозъчните клетки комуникират и по който се формират невронните мрежи.

Дизайнът

За да стигне до тези заключения, изследователският екип анализира фетална мозъчна тъкан, събрана между 13 и 22 седмици след зачеването от 20 души с тризомия 21 и 27 - без това състояние. Те са събирани в продължение на години в биобанката на център по молекулна медицина. Проучването се фокусира върху два мозъчни региона, важни за ученето и паметта: префронталния кортекс и хипокампуса. Използвайки РНК-секвениране от ново поколение, екипът изследва генната активност и редактирането РНК в целия набор от РНК транскрипти във всяка мозъчна проба.

Заключенията

Учените откриват широко разпространено нарушаване на генната експресия по средата на бременността при тризомия 21 на плода. Един от гените с най-често повишена експресия от хромозома 21 е ADARB1, който кодира ензим редактиращ РНК. Повишените нива на ADARB1 са свързани с по-високи нива на редактиране на РНК в целия мозък. Важно за екипа е прекомерното редактиране в GRIA2, GRIA3, GRIK2 и GABRA3, ключови гени за глутамат и GABA рецептори, които помагат за регулирането на начина, по който невроните изпращат и получават сигнали. Това редактиране води до прекодиране на РНК – процес, при който промяна на един нуклеотид променя аминокиселинната последователност на получения протеин, директно модифицирайки неговата функция. Предполага се, че тези преждевременни молекулярни промени ще променят баланса между възбуждащата и инхибиторната сигнализация в момент, когато става активно образуване на връзките между невроните и изграждане на невронните мрежи.

Верификацията

За да затвърдят своите открития, изследователите извършват комбиниран анализ на девет независими набора от данни за човешка тризомия 21. Комбинираният анализ показва същия модел: по-високи нива на ADARB1 и повишено редактиране на РНК, свързани с допълнително копие на хромозома 21, в множество независими набори от човешки данни.

Коментарите

„Тези открития предефинират невропатологията на синдрома на Даун, като включват нарушена посттранскрипционна регулация и установяват редактирането на РНК като измерим биомаркер за ранно развитие на невронните мрежи и обещаващ път за терапевтична интервенция", казва съавторът Джоузеф Д. Буксбаум, доктор, професор по психиатрия, неврология и генетика в Mount Sinai.
„Това постижение демонстрира нуждата и значението на високото качество на биобанките в съвременните медико-биологични изследвания, към което се стреми и българския хъб за биобанкиране, BBMR.bg, част от европейската инфраструктура за биобанкиране BBMRI-ERIC", казва проф. Радка Кънева, ръководител на ЦММ към МУ-София.
„Прецизната и всеотдайна работа над 10 години, и синхронът между клиничния и генетичния екип от Център по молекулна медицина, отговорен за биобанкирането на получените биологични материали, позволяват създаването на тази изключително ценна извадка, довела до всички значими открития.", смята проф. Виолета Димитрова, ръководител на клиничния екип от СБАЛАГ "Майчин дом".
Изследователите са категорични, че тези открития отварят вратата към нови начини за измерване на ранното развитие на мозъка и биха могли да насочат към прецизни лечения, целящи подобряване на неврологичните показатели при синдрома на Даун.