Имаме много желаещи за участие в Генома на България

С проекта ще определим честотата на патогенни варианти за тежки генетични заболявания, които се нуждаят от ранна профилактика, диагностика и лечение, казва проф. Радка Кънева

- Проф. Кънева, проектът "Геномът на България" навлиза във втората си фаза, като се набират 2 000 нови доброволци, има ли желаещи?

- Да, имаме много желаещи от цялата страна и от всички възрасти, което е много окуражаващо. Първият пилотен етап беше основно за хора от София и Пловдив. Сега искаме да обхванем цялата страна. Хората, които не са от София или Пловдив и нямат възможност да дойдат лично за да дадат кръвна проба в МУ-София или МУ-Пловдив, пишат на имейла на проекта, попълват онлайн клиничен въпросник и получват по куриер епруветка и информирано съгласие. Кръв може да им се вземе във всяка диагностична лаборатория, след което те я изпращат заедно с подписано информирано съгласие отново по куриер при нас - до Център по Молекулна Медицина в МУ-София. Тук става изолирането и съхранението на ДНК в биобанката на центъра, както и самото геномно секвениране (прочитане на цялата ДНК, буква по буква с технология наречена новогенерационно секвениране) и анализа на резултатите.

- Очаква се генетичната информация, която ще се събере, да помогне в научните изследвания на различни заболявания, кои са те?

- Всъщност целта на проектите за референтен Български и Европейски геном имат за цел да съберат представителни данни за честотата на вариациите в ДНК в различните етноси населяващи Европа в момента. Тази информация е важна отправна стъпка при изследване на причините за всички генетичните заболявания. Генетичните болести са много и с различен тип на унаследяване. Още в училище учим за законите на Мендел, по които се унаследяват т.н. моногенни заболявания. Т.е такива при които мутация в един ген уврежда функцията на кодирания от него белтък, което е достатъчно за да се появи заболяването. Тук има няколко групи заболявания, автозомно доминантни, автозомно рецесивни и такива свързани с половите хромозоми, Х или У. В тази група спадат много от тежките вродени болести, например муковисцидоза, бета таласемия, спинална мускулна атрофия, хемофилия, мускулна дистрофия, редки очни болести, и др.

При други болести, хората може да имат генетично предразположение, което да се дължи на комбинация от много генетични варианти и влияние на фактори на околната среда и начин на живот за да се изяви заболяването. Това са т.н. полигенни или мултифакторни заболявания. Тук спадат за съжаление повече от честите социално значими заболявания като диабет, сърдечно съдови заболявания, невродегеративни болести, онкологични заболявания.

- Само за лечението им ли ще помогне или и за превенцията и диагностиката?

- Първо нашият проект ще помогне при прецизната диагностика на заболяванията. Има много болести с припокриващи се симптоми, например неврологични или очни. Само генетичното изследване може да открие патогенен вариант в кой точно ген е причина за болестта при конкретен пациент, а оттам да се определи и правилния подход за лечение. Наличието на референтна база данни от варианти, характерни за българската популация ще помогне на всички генетични лаборатории, извършващи такива анализи в бъдеще да отсяват по-лесно патогенните варианти и да правят по-прецизна диагностика.

Откривайки генетичната причина за дадено наследствено заболяване в едно семейство ние можем да предложим на здравите преки родственици изследване за носителство на конкретната мутация. Така още преди да се появи заболяването, хората могат да започнат активна профилактика и наблюдение, което да предотврати появата на болестта. Например ако имаме семейство с фамилен рак на дебелото черво, и сме намерили генетичната причина за болестта.

Но искам да стане ясно, че нашият проект цели да изследва здрави хора и да установи вариациите във всички гени в нашата ДНК. Така ще можем да кажем кои са и колко са чести в българската популация определени патогенни варианти, свързани с генетични заболявания. В бъдеще тази информация би била полезна за въвеждане на генетичен скрининг, например на редки метаболитни заболявания при новородени или скрининг за фамилни онкологични болести и др. Данните от референтния български геном ще могат да се използват за прецизно изчисляване на полигенния риск на всеки пациент, например с диабет, сърдечно съдови заболявания или фамилен рак, за да може пациентите с висок риск да вземат информриано решение за профилактика и промяна в начина си на живот и хранене, които могат да намалят риска за поява на болестта в по-късна възраст.

Когато говорим за лечението, да, и за това данните от геномния проект ще бъдат полезни в бъдеще. За много от редките генетични заболявания вече се разработват нови лекарства, които са ефективни при пациенти с точно определени генетични варианти. Така наречната таргетна или прецизна терапия.

- Как тази информация ще помогне при инфекциозните заболявания - би ли могла да допринесе в борбата с микробната резистентност и да помогне за създаване на по-ефикасни антибиотици? А при ваксините?

- Данните за човешкия геном могат да дадат информация и за състоянието на имунната ни система и начина по който реагираме на вируси и бактериални инфекции. Но по-скоро не са свързани с микробната резистентност. За това трябва да се сърдим на себе си, когато използваме прекалено често антибиотици. При вирусите, информацията за геномни варианти в гени, свързани с начина, по който организмът реагира и се бори с вирусни инфекции е много полезна, за да се повиши познанието ни в тази област и да се даде обяснение защо някои хора са по-податливи на дадени инфекции от други, защо при някои заболяването протича много тежко, с усложнение, а при други много леко, почти безсимптомно. Спомняте си при COVID-19 пандемията имахме много такива случаи. Това познание, разбира се, може да даде и насоки за разработване на нови по-ефективни терапии.

- Когато говорим за персонализирана медицина, обикновено визираме онкологията, там ли ще се търси приложението на геномната информация от проекта или в други сфери - кои?

- Определено в онкологията данните от референтния геном ще намерят приложение, но по-скоро във връзка с установяване на генетичното предразположение при фамилни онкологични заболявания, които са малък процент от всички онкологични болести (5-10%). Такива са фамилен рак на гърда и яйчници, фамилен рак на дебелото черво, някои редки синдроми, при които има риск за най-различни видове рак в едно семейство.

В по-голямата си част обаче онкологичните заболявания са спорадични, без данни за други болни във фамилията. Ракът е геномна болест и се дължи на натрупването на множество и най-различни промени в генома на клетката, но в даден орган, например, гърда, простата, бял дроб, тези изменения променят напълно функцията на клетките, карат ги да излизат извън всякакъв контрол и да се размножават неконтролируемо, като така се образуват туморите. Тези мутации, обаче не се унаследяват. За съжаление, с увеличаване на възрастта грешките в нашата ДНК се натрупват и затова честотата на онкологичните заболявания нараства при по-възрастните хора.

- Как още ще се персонализира медицината - какво да очакваме след таргетните терапии и имунотерапията?

- Аз се надявам, че освен разработване на нови по-прецизни лекарства, свързани с точно определени таргети при различните болести, все повече ще се развиват и технологиите за генни терапии при различните заболявания. Но да стане възможно това първата стъпка е да се изяснят молекулните механизми на болестите и да се намерят конкретните генетични причини при всеки един пациент. Затова нашият проект е в основата на развитието на геномната и персонализирана медицина в България. В много страни в Европа геномната информация е навлязла или навлиза в здравните системи, както за диагностика и прецизирано лечение, така и за оценка на риска и профилактика. Друга възможност е персонализиране на терапията след фармакогенетично изследване на всеки пациент, за да се определи до колко ефективно метаболизира дадено лекарство и да се прецизира както избора на лекарство, така и дозирането му, за да се избегнат неблагоприятни странични ефекти, които в някои случаи могат да са и животозастрашаващи.

- Какви са надеждите за лечение при редките болести - ще могат ли да се създадат ефикасни генетични терапии или ще продължим да разчитаме предимно на облекчаване на симптомите?

- Лечението на редките болести ще се повлияе особено много от геномните изследвания. Знаете че при голяма част от над 7000 болести все още няма лечение. Надеждата е в разработване на генна терапия на базата на изяснена генетична причина на заболяването, която да се приложи възможно по-рано, за да бъде и максимално ефективна. Вече има примери за такива успешни генни терапии, например при спинална мускулна атрофия при пациенти под 2 години, с конкретни мутации в SMN1 гена; при наследствени ретинални дистрофии – конгенитална амавроза на Лебер, тежка дистрофия на ретината с ранно начало и пигментен ретинит, с мутации в определен ген RPE65. Някои от тези терапии са вече одобрени и се прилагат и за български пациенти.

- Какви са спецификите на българския геном, които вече знаем?

- Все още не можем да кажем какви са спецификите на българския геном, тъй като не са натрупани и анализирани достатъчно голям брой геноми на българи. Има предходни изследвания за различни заболявания, при които е правено пълно геномно секвениране при болни и техни родственици. Но там целта е била да се търси причината за конкретното генетично заболяване, а не да се характеризира целия геном. В генома на всеки човек има огромен брой варианти, средно около 4-5 милиона, от които само няколко са патогенни и свързани с предразположение за конкретно заболяване. Всеки човек може да има няколко стотин варианта които са нови и не са описани досега при други хора. Така че тепърва предстои да видим какво е характерно за българския геном.

Много хора бъркат нашето изследване чрез цялостно геномно секвениране с други предишни генетични изследвания, които са правени чрез изследване само на определен брой известни варианти в генома за определяне на произход и са използвани в популационната генетика. Такива са генетичните варианти в Y хромозомата, за проследяване на бащината линия, или митохондриалните маркери за майчината линия, както и полиморфни варианти в другите хромозоми.

Ние нямаме за цел да определяме произход или родство с други съвременни популации.

Сравнението ще бъде направено по отношение на всички вариации в ДНК и техната честота в рамките на проекта Геномът на Европа.

- На какви нови открития очаквате да се натъкнете с новите изследвания?

- Очакваме да можем да определим процента вариации в генома, които са уникални за българите и не се срещат в други популации, както и да видим кои са общите ни патогенни варианти с други народи, както и каква е тяхната честота. Знаем например от предходни изследвания на моногенни наследствени заболявания, че честотата на определени патогенни мутации се различава между европейските народи и има географски градиент в разпределението, който в много от случаите може да бъде обяснен с миграциите на населението в различни етапи от историята. Така например най-честата мутации в Европа в ген BRCA1, свързан с фамилен рак на гърда и яйчници се среща с различна честота в страните от Европа, като е най-честа в централна и източна Европа. Тя е една от най-честите и сред еврейската популация. В Полша тя се среща при около 34 % от жените с фамилен рак на гърдатата в Полша, при 14% в Унгария, 11% от изследваните жени с фамилен рак на гърдата в България и 8 % в Гърция. Все още нямаме надеждни данни за честотата на носителство в общата популация на тази и други чести мутации. Подобен градиент от север на юг в Европа се наблюдава и за разпространението на най-честата мутация при друго тежко генетично заболяване, муковисцидозата. При заболяване като бета таласемията, например имаме специфичен профил на мутациите в различните средиземноморски страни, както и в България, като честотата им може да варира между отделните популации.

С проекта Геномът на България ще можем да определим надеждно честотите на известните патогенни варианти сред здрави хора за много тежки генетични заболявания, които се нуждаят от ранна профилактика, диагностика и лечение.

Друг важен принос би бил и определяне на честотата на важни фармакогенетични варианти в гени, свързани с метаболизма на различни лекарства. Сега имаме много оскъдни данни за това в България.

Предполагам, че ще намерим и много структурни варианти в българския геном, от типа на делеции, инсерции, вариации в броя на копията, за които не сме подозирали преди. Част от тези варианти, вероятно са свързани с преразположение към различни заболявания.

- Опасявате ли се, че напредъкът на ИИ и технологиите могат да "редактират" и "пренапишат" човека и дали това би било в правилна посока?

- Какво значи технологиите да „редактират" и „пренапишат" човек. Все пак технологиите се използват от хора, от учени и за постигане на определени цели. Има смисъл да се редактират и променят вариации в генома, свързани с тежки генетични заболявания. Ако имате предвид възможностите за генна редакция с използване на технологията CRISPR, трябва да разграничим генни модификации, които се прилагат за промяна на соматични клетки в определена тъкан на даден организъм, от тези които са свързани с половите клетки и засягат ембриона.

Генните терапии работят по различен начин и са с различен успех в зависимост от заболяването. Някои от тях са свързани с промяна на дефектния ген, други по-скоро действат като не позволяват на дефектния ген да се изяви и по този начин облекчават симптомите и подобряват състоянието. В други случаи се доставя здраво копие в съответната тъкан, което да компенсира липсата или нефункционалния ген. Не е все едно дали трябва да се промени ген, който кодира дефектен белтък и функционира само в един орган, например окото, или трябва да се промени дефектен белтък, който се намира във всяка мускулна или мозъчна клетка.

Редакцията на човешки герминативни клетки е забранена в Европа, както и модификация на ембриони с цел репродукция.

Може обаче да се прилага предимплантационна генетична диагностика при семейства, в които има тежки наследствени заболявания, но не и да се модифицира генома. Има морални, етични и правни норми, които учените трябва да спазват стриктно. Смятам, че технологиите трябва да се използват изключително отговорно по отношение на хората, като се оценяват всички възможно последици от една или друга интервенция и не се причиняват вреди.