Тромболитично лечение

Терапия в рамките на 3 часа значително подобрява изхода при остър инсулт

Венозен тъканен плазминогенен активатор

Тромболитична терапия с рекобинантен тъканен плазминогенен активатор (rtPA) (0.9 mg/kg телесно тегло, максимум 90mg) в 3-часов интервал от началото на инсултa, значително подобрява изхода при пациенти с остър исхемичен инсулт. NNT за постигане на благоприятен клиничен изход след 3 месеца е 7. Обратно, в проучването ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) и ECASS II не се демонстрира статистически значимо превъзходство на rtPA лечение при 6-часов интервал. Проучвания с rtPA, включващи 2,889 пациенти, са показали значително редуциране на смъртните случаи и случаите на тежка инвалидизация (OR 0.83; 95% CI 0.730.94). Сборен анализ на индивидуални данни от rtPA проучвания показва, че дори в 3-часовия терапевтичен прозорец по-ранното лечение се съпровожда от по-добър изход (0-90 мин: OR 2.11; 95% CI 1.33 to 3.55; 90-180 мин: OR 1.69; 95% CI 1.09 to 2.62). Този анализ предполага наличие на полза до 4,5 часа. Настоящи проучвания (ECASS III, IST-3) изследват ползите от приложението на rtPA отвъд 3-часовия интервал.

Проучването NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) показва, че степента на ранните исхемични промени (чрез ASPECT score) не оказва влияние върху терапевтичния отговор в рамките на 3-часовия прозорец. Въпреки това, европейските агенции за регулиране не приемат rtPA лечение при пациенти с тежък инсулт (NIHSSS >25), разширени ранни исхемични промени на компютърна томография (CT-scan) или възраст над 80 години (за разлика от протоколите в САЩ). Независими проучвания посочват, че лечението с rtPA, приложен в рамките на 3 часа от началото на инсулт, е безопасно и ефективно, при пациенти над 80 години, но по-рандомизирани проучвания тепърва предстоят. Ефектът на пола върху отговора на лечението с rtPA е несигурен.

Тромболитичната терапия изглежда е безопасна и ефективна в широк диапазон от лечебни заведения, ако диагнозата е поставена от лекар, специалист в областта на исхемичните инсулти и CT е оценен от опитен специалист. Когато е възможно, рисковете и ползите от rtPA следва да бъдат дискутирани с пациента и неговото семейство, преди началото на лечението.

Кръвното налягане трябва да е под 185/110 mmHg преди и през първите 24 часа след тромболизата. Понижаване на високото кръвно налягане се препоръчва. Нарушения на протокола се свързват с по-висока честота на смъртни случаи.

Продължителното изследване с транскраниален ултразвук се свързва с повишена честота на ранни реканализации след приложение rtPA в малко рандомизирано проучване. Този ефект може да бъде подпомогнат с прилагане на микромехурчета. Въпреки това, рандомизирано клинично проучване е преждевременно спряно по неясни причини.

Венозното приложение на rtPA може да бъде от полза също и за остри исхемични инсулти след 3-тия час, но не се препоръчва в рутинната практика. Употребата на мултимодални образни критерии може да бъде полезна за селекция на пациенти. Няколко големи обсервационни проучвания показват подобрена сигурност и вероятно по-голяма ефективност при пациенти, лекувани с венозен rtPA отвъд 3-часовия интервал, на базата на усъвършенствани образни изследвания. Обаче наличните данни за mismatch (клинично/образно несъответствие), определени с мултимодална MRI или CT, са твърде ограничени за да определят тромболизата в рутинната практика.

Пациенти с гърчова симптоматика в началото на инсулта са изключени от трмболитичните проучвания поради потенциалната възможност за объркване със следпристъпния феномен на Todd. Серии от клинични случаи предлагат употреба на тромболиза при такива пациенти, когато има данни за нов исхемичен инсулт.

С помощта на Post hoc анализи са идентифицирани следните потенциални фактори, свързани с повишен риск от интрацеребрално кървене след прилагане на rtPA: повишена кръвна захар; анамнеза за захарен диабет; гранична тежест на симптоматиката; напреднала възраст; удължено време до лечението; предходна употреба на Аspirin; анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност; ниска плазминоген активатор инхибиторна активност; нарушения на NINDS протокола.

Въпреки това, нито един от тези фактори не променя общата полза от rtPA.

Други венозни тромболитици

Венозното приложение на Streptokinase се свързва с неприемлив риск от хеморагия и смърт. Венозното приложение на Desmoteplase от 3 до 9 часа след остър исхемичен инсулт при пациенти, подбрани на основата на perfusion/diffusion mismatch, се свързва с по-висока честота на реперфузия и по-благоприятен клиничен изход, в сравнение с плацебо, в две малки рандомизирани проучвания (RCTs). Тези резултати не са потвърдени във фаза III на DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke) проучването, но този агент ще се изследва още.

Интраартериална и комбинирана (IV + IA) тромболиза

Интраартериалното тромболитично лечение на проксимална оклузия на MCA с приложение на Pro-urokinase (PUK) в 6-часов интервал, се съпровожда с добра прогноза в проучването PROACT II (Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke). Допълнително по-малко проучване с PUK (PROACT I) или Urokinase (MELT), както и мета-анализ на PROACT I, PROACT II и MELT, демонстрират полза от интраартериална тромболиза при пациенти с проксимални оклузии на MCA. Pro-urokinase не е лесно достъпна, а интраартериална тромболиза с tPA не е подкрепена с данни от рандомизирани клинични проучвания, налични са само обсервационни и нерандомизирани сравнителни данни. Започнало е рандомизирано проучване, в което се сравняват стандартна венозна rtPA тромболиза и комбинирана - интраартериална + венозна тромболиза (IMS3).

Интраартериалното лечение на остра базиларна оклузия с Urokinase или rtPA е известно от повече от 20 години, но все още не е тествано в достатъчно голями, рандомизирани, контролирани проучвания RCT. Макар че получените резултати от обсервационни проучвания са обнадеждаващи. При систематичен анализ не се открива значима разлика между венозната и интраартериалната тромболиза при базиларна оклузия.

Технически средства за интраартериална реканализация

Проучването MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) изследва пособие, което се ползва за отстраняване на тромби от интракраниални артерии. Реканализация се постига при 48% (68/141) от пациентите, при които техническото отстраняване е извършено в рамките на 8 часа от началото на инсултната симптоматика. Не са налични данни от рандомизирани, клинични, контролирани проучвания за приложение на технически средства за реканализация.

Антиагрегантна терапия

Резултатите от две големи рандомизирани, не слепи, интервенционални, проучвания показват, че терапията с Aspirin е безопасна и ефективна, когато се започва в рамките на 48 часа след инсулт. В идеални условия броят на живите и самообслужващи се след инсулт пациенти нараства с 13 на всеки 1000 лекувани. Освен това, лечението увеличава броя на пациентите с пълно възстановяване след инсулт (OR 1.06; 95% CI 1.01-1.11). Броят на пациентите с пълно възстановянване нараства с 10 на всеки 1000 лекувани. Антиагрегантната терапия се свързва с малък, но постоянен темп на нарастване на броя на симптоматичните интракраниални кръвоизливи с 2 за всеки 1000 лекувани. Независимо от това, антиагрегантната терапия се придружава от малка, но стабилна редукция в броя на повторните исхемични инсулти (7 на 1000) и белодробния тромбемболизъм (1 на 1000).

Двойно сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване показва, че аспиринът (325 mg), прилаган еднократно дневно в 5 последователни дни и започнат в рамките на 48 часа след инсулт, не редуцира значимо прогресията на инсулта, в сравнение с плацебо, (RR 0.95; 95% CI 0.62-1.45) при пациенти с непълна пареза.

Употребата на Clopidogrel, Dipiridamole или комбинация от орални антиагреганти във фазата на остър инсулт все още не е оценявана в проучвания. В двойно сляпо проучване втора фаза гликопротеин (GP) IIb-IIIa инхибитор – Abciximab, предизвиква незначително изместване в полза на по-благоприятен изход при изследване с модифицирана скала на Rankin (modified Rankin scores -mRS) на третия месец, в сравнение с плацебо (OR 1.20; 95% CI 0.84-1.70). Фаза три на проучването, оценяваща ефикасността и безопасността на Abciximab, бе прекратена преждевременно (след 808 пациента) поради повишение на честотата на симптоматичните и фатални интракраниални кръвоизливи от Abciximab, в сравнение с плацебо (5.5% срещу 0.5% при плацебо; P=0.002). Това проучване също така не демонстрира подобрение в крайната прогноза при приложение на Abciximab.

Ранно антикоагулантно лечение

Подкожното приложение на нефракциониран Heparin (UFH) в ниски или средни дози, Nadroparin, Certoparin, Tinzaparin, Dalteparin и венозен Danaparoid не демонстрира обща полза от антикоагулация в рамките на интервала от 24 до 48 часа след инсулт. Ползите от подобрението в крайния изход и намалението на броя на повторните инсулти се компрометират от повишена честота на хеморагични усложнения. В мета-анализ от 22 проучвания антикоагулантната терапия се свързва с намаление на повторните исхемични инсулти с около 9 на 1000 лекувани (OR 0.76; 95% CI 0.65-0.88) и увеличение на интракраниалните кръвоизливи с около 9 на 1000 (OR 2.52; 95% CI 1.92-3.30). Макар че, качеството на проучванията варира значително. Тестваните антикоагуланти са стандартен нефракциониран хепарин, нискомолекулни хепарини, хепариноиди, орални антикоагуланти и тромбинови инхибитори.

Малък брой клинични проучвания са оценявали отношението "полза-риск" за ранно приложение на нефракциониран хепарин във фазата на остър инсулт. В едно проучване - на пациенти с нелакунарен инсулт, е приложено антикоагулантно лечение в рамките на 3 часа от инцидента. В това проучване хепаринизираните пациенти с остър инсулт показват тенденция за по-голяма независимост, (38.9% vs. 28.6%; P=0.025), по-малко смъртни случаи (16.8% vs. 21.9%; P=0.189) и повече случаи на симптоматични мозъчни хеморагии (6.2% vs. 1.4%; P=0.008). В проучването RAPID (Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage) групата пациенти с нефракциониран хепарин имат по-ниска честота на ранните повторни инсулти и сходна честота на сериозни хеморагични инциденти, в сравнение с пациентите на аспирин. В групата с нефракциониран хепарин исхемичната или хеморагична увреда се свързва с неадекватни плазмени нива на UFH. При преглед на тези резултати се вижда, че относно ползата от приложение на UFH, скоро след началото на инцидента, все още няма еднозначно мнение.

Рандомизирани, контролирани клинични проучвания не са установили сумарна полза от приложението на хепарин за всички подтипове инсулти. Мета-анализ, ограничен само върху пациенти с кардиоемболичен инсулт, показва, че антикоагулантите приложени в 48-часов интервал от началото на клиничната симптоматика се свързват с незначителна редукция в честотата на повторните инсулти, както и с несъществена редукция на смъртните, и инвалидизиращи случаи. Въпреки липсата на доказателства, някои експерти препоръчват цели дози хепарин при определени пациенти, например: кардиоемболичен инсулт с повишен риск от реемболизация, артериална дисекация или високо-степенна стеноза преди хирургична интервенция. Контраиндикации за хепариново лечение включват: големи инфаркти (повече от 50% от територията на МСА), неконтролируема артериална хипертония и напреднали микроваскуларни промени в мозъка.

Невропротекция

Досега нито една програма за невропротекция не е демонстрирала данни за подобрение в крайния изход. Скорошни RCTs проучвания с уловител на свободни радикали NXY-059 и магнезиев сулфат се оказаха негативни. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване трета фаза, за приложение на венозен rtPA, последван от антиоксидантна терапия с пикочна киселина,  върви в момента. Мета-анализ предполага известна полза от приложение на Citocoline. В момента се провежда клинично проучване с този медикамент.